2005 tietoa invasiivisten mykoosien hoidosta
Tiedotus
Ruotsin Lääkevirastosta www.mpa.se
Seuraavia
asioita invasiiveistä sieni-infektioista on käsitelty
yksityiskohtaisesti tuoreimmassa julkaisussa 6:2005 Information från
Läkemedelsverket:
Invasiivisten
mykoosien hoito ja profylaksia on kirjoitusten pääotsikkona.
Käsitellään riskitekijöitä, diagnostiikkaa, antimykotika
lääkkeitä, niiden farmakodynamiikkaa ja kliinistä efektiä,
resistenssin määritystä ja resistenssin mekanismeja,
epidemiologiaa, yksityisten sienilajien invasiivien tulehdusten
hoitoja ( candida, pneumocystis ym) Käsitellään erityisongelma,
kuten vaikeat sienitulehdukset hematologisilla potilailla,
syöpäpotilailla, transplantaatiopotilailla, lasten invasiiviset
mykoosit. Mainitaan mykoosien patogeenit ja erikseen endeemit
primääripatogeenit, joista seuraa dimorfisia mykooseja.
Muutama seikka
suomennettuna.
Invasiiviset sienitulehdukset ovat lisääntymään päin
Invasiivisten
sieni-infektioiden insidenssi on alkanut nousta viime vuosikymmenien
aikana. Suurin osa viljellyistä sieninäytteistä osoittaa
CANDIDA-lajeja.
Sitten PNEUMOCYSTIS JIROVECI ( ennen kutsuttu nimellä P. Carinii)
ja ASPERGILLUS-lajeja. Sen
sijaan CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS on paljon harvinaisempi.
-
CANDIDA. Hiiva
Skandinaviassa
tavallisin (70%) verestä viljelty sienilaji on CANDIDA ALBICANS.
Seuraavaksi
tavallisin on C. GLABRATA ( 15%). Tätä esiintyy iän mukana
enemmän.
Sitten C.
PARAPSILOSIS, suhteellisen tavallinen vastasyntyneillä, ja sitten
C.TROPICALIS. Myös C. KRUSEI mainitaan.
Flukonatsoliresistenssiä on kehittymässä
Kansainvälisissä
tutkimuksissa on alettu havaita lisääntymistä lajeissa, jotka ovat
luonnostaan vähemmän herkkiä flukonatsolille; näitä on
erityisesti C. GLABRATA. Tämä ekologinen muutos voidaan korreloida
lisääntyneeseen flukonatsolin käyttöön. CANDIDA-infektiot ovat
endogeenisia ja lähinnä suolistoperäisiä. CANDIDA voi
kolonisoitua kehovieraaseen
materiaan ja aiheuttaa katetri-infektioita.
Invasiivinen
CANDIDOSIS voi olla lokaalinen tai hematogeeninen, disseminoitu,
akuutti (ADC) tai krooninen (CDC).
-
Pneumocystis carinii on vaihtanut nimeä ja on sienien joukossa
PNEUMOCYSTIS
JIROVECI on
ihmisellä tavattava laji
lasketaan
nykyisin sieneksi ja se esiintyy lähinnä opportunistina
immuunivajeisilla. Aiheuttaa pneumonioita (PCP)
-
Muista sienitulehduksista, jotka voivat invasoitua
ASPERGILLUS,
CRYPTOCOCCUS ja ZYGOMECETES
ovat
exogeenisiä sieniä ja voivat aiheuttaa pahoja infektioita,
varsinkin immuunivajeisille.
Invasiivinen
ASPERGILLOOSI voi olla akuutti tai subakuutti, krooninen., voi
lokalisoitua myös keskushermostoon.
KRYPTOKOKKOOSI
leviää keuhkoista käsin, lähinnä keskushermostoon.
-
Harvinaisempia sieni-infektioita
ZYGOMYCETES
exogeeninen home, joka aiheuttaa MUKORMYKOOSIA Lajeja ovat mm.
Rhizopus, Rhizomucor, Mucor, Absidia, Cunninghamella, Saksenaea,
Mortierella.. Rinofaciaalisia, gastrointestinalisia ja
iho-infektioita aiheuttava, diabeetikot
ovat
riskivyöykkeessä,
samoin immuunipuolustukseltaan vajaat. (Mucormycosis, zygomycosis https://www.cdc.gov/fungal/diseases/mucormycosis/index.html)
Näitten
riskit ovat samat kuin Aspergillus-homeen. Harvoin ne tekevät
ASPERGILLOOSIN tapaista invasiivia tulehdusta.
HYALOHYPHOMYKOOSI,
epätavalliset hyaliiniset sienipatogeenit aiheuttavat tätä.
Lajeja oat mm Penicillium, Paecilomyces, Acremonium, Beauveria,
Scopulariopsis, Fusarium, Scedosporium.
FUSARIUM
esiintyy neutropenisilla (jyväisiä
valkosoluja liian vähän) ,
iholeesioista löydettävissä. Inhalaatiosta voi invasoitua.
PAECILOMYCES
lajeja ovat P. varioti ja P. lilacinus. Epätavallinen syy
disseminoituneeseen infektioon kuten endokardiittiin ,
endoftalmittiin. Voidaan viljellä verestä ja lasiaisesta.
SCEDOSPORIUM,
PSEUDALLESCHERIA , infektoi korvia, silmiä, keuhkoa, keskushermostoa
ja sisäelimiä. Voi seurata kontaminoidun veden aspiraatiosta.
PHAEOHYPHOMYCOSIS
Pigmentoitunut
sieni, tekee rihmastoa eläimiin tai ihmisiin sekä kalkkeutumia,
mykoottista mycetoomaa. Voi alkaa traumasta; tinea nigra ihossa,
phaemykoottiset kystat subkutaanisesti. Invasiivisena aivoissa
tavataan Cladophialophora bantiana ja Exophiala dermatidis.
Etiologisia
agensseja ovat Alternaria lajit, Cladosporiumlajit, Cladophialophora
Bantiana, Curvularia lajit, Bipolaris lajit, Exophiala jeanselmei,
Exophiala dermatidis lajit.
- SACCAROMYCHES CERVISIAE
Tavalliset
panimohiivalajit
voivat tehda CANDIDOOSIN tapaisen infektion
- MALASSEZIA on harvinainen invasiivisena, esiintyy joskus lapsilla. Iholla se voi eiintyä pityriasis ( tinea) versicolor-muodossa
Malassezia
furfur , M. pachydermatitis voi esiintyä neutropeniassa ja
vastasyntyneillä
Dimorfiset mykoosit
ulkomailta
itiönä tuodut siellä primäärit endeemiset mykoosit. Kotimaassa
kehittyy itiöstä sienimuoto esim. keuhkossa. Dimorfismi on
apatogeenin homeen muuttumista patogeeniksi sieneksi.
Näissä voi
primääri infektoituminen normaali immuniteetin omaavalla olla
tapahtunut vuosia aiemmin jossain muussa maassa ja puhjennut sitten
kotimaassa esim reaktivaation tapahtuessa immuunivasteen alennuttua.
Tartunta kulkeutuu kehoon homeitiönä ja sitten keuhkossa
muodostuu patogeeni hiivasieni.
Invasiivisuuden riskitekijöitä
Tärkeitä
riskitekijöitä invasiiviselle sieni-infektiolle on hiivojen ja
homeitten kolonisaatio. Tunnettujen riskitekijöiden suhteellinen
merkitys vaihtelee eri sienilajien ja eri potilasryhmien kesken.
Riskitekijöinä mainitaan neutropenia, immuunivaje kuten
HIV-taudissa, glukokortikoidien käyttö, krooninen elinsiirteen
hyljintäreaktio, sytostaattihoito, CMV-tauti, laaja vatsa-alueen ja
rintaonteloalueen kirurgia, sentraalinen laskimokatetri, totaali
suonensisäinen ravitsemus, leveäkirjoinen antibioottihoito,
keskoisuus ( alle
1000
g), puutteellinen NADPH-oksidaasi, laaja palovamma, munuaisen
toiminnanvajaus, ketoasidoosi, deferoxamiiniterapia, malnutritio,
ympäristössä tehtävä rakennustyö.
Sienilääkkeistä ja resistenssin mekanismista
FASS2005 J02
Antimykotika för systemiskt bruk. Systeemisesti käytetyt
sienilääkkeet.
Sienilääkkeitä on neljä luokkaa (2005 aikaan):
polyeenit, atsolit, echinokandiinit, nukleosidianalogit
(I ja II) Ne
jotka vaikuttavat sienen solukalvoon:
(I) POLYEENIT
konjugoidut
heptaeenit (kuten amfoterisiini B ja nystatiini). Laajaspektrinen,
fungisidinen.
Nämä ovat
interaktiossa ergosterolisyntaasiin jolloin muodostuu häiritseviä
vesikanavia
( porus),
membraanin permeabiliteetti protoneille ja monovalenteille
kationeille kasvaa ja aiheuttaa solukuolemaa. Polyeenit lisäävät
myös oxidatiivista vauriota ja täten fungisidisyyttään.
RESISTENSSIN
MEKANISMISTA
Resistenssiä
voi syntyä, kun ergosterolisynteesi käy mutaation läpi ja johtaa
siihen, että sterolit kalvolipideissä sitovat vähemmän
polyeenejä. Tai sieni tulee vähemmän herkäksi oxidatiiviselle
vauriolle esim. lisäämällä katalaasikykyänsä.
VALMISTEET
Amfoterisiini
B
(
Fungizone)_Bristol- Myers Squibb
(
AmBisome)_Swedish Orphan
(Abelcet)_Meda
(II) TRIAZOLIT
Atsolit ovat
fungistaattisia
Nämä ovat
interaktiossa P450 sytokromiin, estävät 14-alfa-demetyloitumista
lanosterolissa, ja tämä johtaa sienen ergosterolin puutteeen ja
näin kertyy poikkeuksellista toksista sterolia solumembraaniin,
fluiditeetti muuttuu. Ergosteroli on sienen tärkein rakennesteroli,
joten nettovaikutus on,. että sienen kasvu ja replikaatio estyvät.
Azolit voivat myös omata sekundäärivaikutusta kuten estämällä
hiivasolun morfogeneettisen muutoksen myceliummuotoon, rihmastoksi,
tai vaikuttamalla sienen huonompaa kiinnittymistä tai vaikuttaa
suoraa toxisilla vaikutuksilla kalvojen fosfolipideihin.
RESISTENSSIN
MEKANISMIT
Patogeeneillä
candidalajeilla ja kryptokokilla on monta resistenssimekanismia
atsoleita kohtaan. Ne voivat säätää resistenssigeenien CDR1 ja
CDR2 transkriptiotekijät ylös. Multiresistenssin
kuljetusmolekyylien määrää lisätään, joten lääkettä viedään
pois solusta tehokkaammin ( efflux). ERG11 transkriptio voi säätyä
ylös. Seuraa lisääntynyt
(
amplifioitunut) P450 14-alfa-demetylaasin pitoisuus fenotyyppinä.
Pistemutaatio ERG11 merkitsee, että flukonatsoli sitoutuu huonommin
ja kohde-entsyymi on muuntunut.
Mutatoitunut
ERG3-geeni vastaa mutaatiota delta-5,6-desaturaasissa, jolloin
muodostuu defektiä desaturaasia . Muuntuneita steroleita
akkumuloituu. Tällaisiin seikkoihin perustuu esim. itrakonatsolin
resistenssi A. fumigatus- ja A.nidulans-homeitten aiheuttamissa
taudeissa. .
VALMISTEET
Flukonatsoli
(Diflucan)_Pfizer; ( Fluconazol ja tuottajan tunnus
nimi:_Alpharma;_Hexal; _Nycomed; _Sandoz; _IVAX Scandinavia; _Scand
Pharm)
Itrakonatsoli
( Sporanox)_Janssen-Cilag
Vorikonatsoli
on uusi preparaatti. Laaja antimykoottispektri! Fungisidinen. (Vfend)
_Pfizer
Posakonatsoli
(Noxafil) ( Ei FASS2005 luettelossa, ei rekisteröity Euroopassa)
(III) Ne jotka
vaikuttavat sienen soluseinämään:
Aivan uusi
ryhmä 2005!
(III) ECHINOCANDIINIT
Echinokandiini
on fungistaatti, toisiin sieniin fungisidikin. Vain iv-käyttöön.
Echinokandiinit
ovat heksapeptidien rasvahappojohdannaisia, amfofiilisiä
lipopetidejä. Peptidiydin on syklinen ja siinä on kiinni
rasvahappoketjuja.
Nämä estävät
beeta-(1,3)- D-glukaanin muodostumista, jolloin sieneen tulee
soluseinämän glukaanin puutetta ja täten osmoottista
instabiliteettiä, lyysi tapahtuu ja sienisolu kuolee
Resistenssi
näille echokandiineille on vähäistä.
RESISTENSSIN
MEKANISMI
Eräät
candidat ( C. dubliniensis, C. kefyr, C. glabrata) voivat olla
resistenttejä kehitettyään mutaation FKS1-geeniin, joka koodaa
glukaani beeta-(1.3)-syntaasiproteiinia, mikä taas on
echinokandiinien kohdemolekyyli.
VALMISTE
Caspofungiini
(Cancidas )
_MCD
(IV) Ne jotka
vaikuttavat sienen RNA-synteesiin
(IV) NUKLEOSIDIANALOGI,
käyttö vain
kombinaatioissa muihin sienilääkkeisiin, kapeaspektrinen fungisidi.
Tämä tekee
solun sisällä sytosiinipermeaasilla soluun tultuaan ja
deaminoiduttuaan muotoon 5-fluorourasiili, konversion
5-fluorouridiinimonofosfaatiksi ja sitten
5-fluorouridiinitrifosfaatiksi estäen proteiinisynteesin ollen
interferenssissä RNA-funktioon tai muuttuen
5-fluorodeoxyuridiini-monofosfaatiksi, joka taas estää
DNA-synteesiä ja solun jakautumista.
RESISTENSSIN
MEKANISMINA voi olla dimorfismi FCY1-geenissä , mistä seuraa
alentunut permeaasiteho ja alentunut molekyylin soluunotto. Lisäksi
vaikuttavaan molekyylimuotoon konversiota tekevät enstyymit
cytosiinideaminaasi ja urasiilifosforiboositransferaasi
(pyrimidiinin biosynteesistä) voivat olla puutteellisia.
VALMISTE
5-Flucytosiin,
fluorin sisältävä pyridiini
( 5-FC)
(Ancotil) _MediLink
Lääkevirasto
antaa sarjan artikkeleissa taulukkoina em lääkkeitten
annostussuositukset invasiivisissa sieni-infektioissa aikuisille ja
lapsille.
On myös
taulukoituna eri antimykotika-lääkkeitten todennäköinen in
vitro-herkkyys.
Lääkevalinnasta esimerkkejä
Eräitä mykooseja ja mainintaa hoitosuunnasta
(Candidemia ja
ADC
Lokaali
candidainvaasio
Invasiivisen
sienitulehduksen profylaksia hematologisella tai malignia sairautta
potevalla tai transplantaation jälkeen ( profylaksia, empiirinen
hoito, pre-emptiivinen hoito, hoito)
Invasiivi
candidoosi- nämä käsitellään erikseen tarkasti
Informatiolehdessä. )
INVASIIVISET
CANDIDAT ja CANDIDEMIAT
Th:
hoidetaan herkkyysmääritysten mukaisesti. Useimpiin candidalajeihin
tehoaa amfoterisiini B. Mutta C. lucitania ja C. quilliermondii
voivat olla resistenttejä. Flukonatsoli voi olla vaihtoehto.
Caspofungiini tehoaa invasiivisen candidoosiin
INVASIIVI
ASPERGILLOOSI
Th: Nykyään
suositellaan vorikonatsolia ensilääkkeeksi. Muita hoitoja on
liposomaalinen amfoterisiini B korkein annoksin ja caspofungiini.
Muitten
homesienitulehdusten hoito onkin edellistä vaikeampaa.
Amfoterisiini-B kuitenkin korkein annoksin tehoaa muihin paitsi
Scedosporium-lajeihin. Voriconatsolia voi koettaa Fusarium ja
Scedosporium-lajeihin. Posaconatsoli, jota ei Euroopassa ole,
soveltuu Zygomycetes- homeita vastaan.
PCP
Pneumocystis
jiroveci-pneumonia
Th: Alkuhoito
on trimetopriimisulfa. Klindamysiini-primakiini omaa myös kliinistä
aktiivisuutta. Muitakin hoitokaavoja on, jos sulfa ei sovi.
Prednisolonia vakavassa infektiossa, jos hengitysfunktio on
vaikuttunut.
KRYPTOKOKKI-infektionhoito
, lähinnä AIDS-potilailla
Th:
Kombinoitu amfoterisiini B ja 5-flucytosiini induktiohoitona ,
jatkossa flukonatsoli. Haittana 5- FC luuydintoksisuua.
Kombinaatiohoitoa
muissa kuin kryptokokeissa ei suositella.
Ei-lääkkeellinen invasiivin mykoosin hoito
(
keuhkoaspergilloosin kirurginen hoito; sinusaspergilloosin kirurginen
hoito; zygomykoosikirurgia; granulosyyttitransfuusiot
G-CSF-stimuloidulta donorilta)
Endeemejä primääripatogeeneja dimorfisen mykoosin syynä
HISTOPLASMOOSI
Aiheuttajia
ovat Histoplasma capsulatum, H. Duboisii; tartunta Kaakkois-USA:sta,
Keski-Amerikasta, E-ja I-Aasiasta. Lepakot välittävät tätä
tautia.
Th: Hoidossa
käytetään itrakonatsolia, flukonatsolia ja vorikonatsolia. Aiemmin
myös amfoterisiinia valittiin.
Länsi-Afrikan
tautina esiintyessään aiheuttaa granulomatoottisia muutoksia ihossa
ja keuhkoissa. Sama hoito.
COCCIDIOIDOMYKOOSI
Aiheuttajana
Coccidioides immitis; Arizonasta, läntiseltä pallonpuoliskolta
vain tartunnat. Arizonassa noin 3000 tapauta vuosittain. Tarttuu
autiomaan myrskyjen tomua inhaloitaessa artrokonidioista. Lyhyt
hiivasienivaihe antaa sitten runsaasti endospooreja sisältäviä
sferuloita.
Th:
Itrakonatsoli, flukonatroli tai vorikonatsoli tehoavat. Amfoterisiini
myös vaikeassa vaiheessa käytössä.
BLASTOMYKOOSI
Aiheuttajana
Blastomyces dermatidis. Joutuu
homeitiöinä keuhkoon.
Th:
Itrakonatsoli, vorikonatsoli ja amfoterisiini B tehoavat.
PENICILLIOOSI
Aiheuttajana
Penicillium marneffii. P-Taimaasta, Intiasta, E-Kiinasta;
hengitetyistä homeitiöistä immuunivasteen ollessa huono, lähinnä
HIV-tautisilla. Tauti leviää imukudosrakenteisiin, maksaan,
pernaan, imusolmukkeisiin.
Th:
Vorikonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli ja mahdollisesti
amfoterisiini B tehoavat.
Lisäksi
endeemisiä mykooseja ja primääripatogeeneja ovat
PARACOCCIDIOIDOMYKOOSI.
Aiheuttaja
Paracoccus brasiliensis; homeitiöitä keuhkoon, aiheuttaa
granuloomaa keuhkoon.
Th:
Itrakonatsoli mieluiten , sitten amfoterisiini .
SPOROTRIKOOSI
Aiheuttaja:
Sporotricuim schenkii, homeitiöitä pääsee ihon alle piikeistä ja
tikuista. Granuloomaa, imusuonentulehduksia, voi levitä eri
paikkoihin kehossa ja disseminoituakin.
Th:
Itrakonatsoli ja terbinafiini ovat tehokkaita.
Tarkempia tietoja
Lähteestä
Information från
Läkemedelsverket (Årgång 16; No 6; .2005).Ss.4-74
FASS2005
Muistiin 2005-11-15
15:43
