Etiketter

Leta i den här bloggen

fredag 31 mars 2017

INVASIIVISET MYKOOSIT (2005 ) Ihmiskehoon pesiytyneistä sienistä.

2005 tietoa invasiivisten mykoosien hoidosta

Tiedotus Ruotsin Lääkevirastosta www.mpa.se
Seuraavia asioita invasiiveistä sieni-infektioista on käsitelty yksityiskohtaisesti tuoreimmassa julkaisussa 6:2005 Information från Läkemedelsverket:

Invasiivisten mykoosien hoito ja profylaksia on kirjoitusten pääotsikkona. Käsitellään riskitekijöitä, diagnostiikkaa, antimykotika lääkkeitä, niiden farmakodynamiikkaa ja kliinistä efektiä, resistenssin määritystä ja resistenssin mekanismeja, epidemiologiaa, yksityisten sienilajien invasiivien tulehdusten hoitoja ( candida, pneumocystis ym) Käsitellään erityisongelma, kuten vaikeat sienitulehdukset hematologisilla potilailla, syöpäpotilailla, transplantaatiopotilailla, lasten invasiiviset mykoosit. Mainitaan mykoosien patogeenit ja erikseen endeemit primääripatogeenit, joista seuraa dimorfisia mykooseja.

Muutama seikka suomennettuna.

Invasiiviset sienitulehdukset ovat lisääntymään päin

Invasiivisten sieni-infektioiden insidenssi on alkanut nousta viime vuosikymmenien aikana. Suurin osa viljellyistä sieninäytteistä osoittaa CANDIDA-lajeja. Sitten PNEUMOCYSTIS JIROVECI ( ennen kutsuttu nimellä P. Carinii) ja ASPERGILLUS-lajeja. Sen sijaan CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS on paljon harvinaisempi.

  • CANDIDA. Hiiva
Skandinaviassa tavallisin (70%) verestä viljelty sienilaji on CANDIDA ALBICANS.
Seuraavaksi tavallisin on C. GLABRATA ( 15%). Tätä esiintyy iän mukana enemmän.
Sitten C. PARAPSILOSIS, suhteellisen tavallinen vastasyntyneillä, ja sitten C.TROPICALIS. Myös C. KRUSEI mainitaan.

Flukonatsoliresistenssiä on kehittymässä

Kansainvälisissä tutkimuksissa on alettu havaita lisääntymistä lajeissa, jotka ovat luonnostaan vähemmän herkkiä flukonatsolille; näitä on erityisesti C. GLABRATA. Tämä ekologinen muutos voidaan korreloida lisääntyneeseen flukonatsolin käyttöön. CANDIDA-infektiot ovat endogeenisia ja lähinnä suolistoperäisiä. CANDIDA voi kolonisoitua kehovieraaseen materiaan ja aiheuttaa katetri-infektioita.
Invasiivinen CANDIDOSIS voi olla lokaalinen tai hematogeeninen, disseminoitu, akuutti (ADC) tai krooninen (CDC).
  • Pneumocystis carinii on vaihtanut nimeä ja on sienien joukossa

PNEUMOCYSTIS JIROVECI on ihmisellä tavattava laji
lasketaan nykyisin sieneksi ja se esiintyy lähinnä opportunistina immuunivajeisilla. Aiheuttaa pneumonioita (PCP)
  • Muista sienitulehduksista, jotka voivat invasoitua

ASPERGILLUS, CRYPTOCOCCUS ja ZYGOMECETES
ovat exogeenisiä sieniä ja voivat aiheuttaa pahoja infektioita, varsinkin immuunivajeisille.
Invasiivinen ASPERGILLOOSI voi olla akuutti tai subakuutti, krooninen., voi lokalisoitua myös keskushermostoon.
KRYPTOKOKKOOSI leviää keuhkoista käsin, lähinnä keskushermostoon.
  • Harvinaisempia sieni-infektioita

ZYGOMYCETES exogeeninen home, joka aiheuttaa MUKORMYKOOSIA Lajeja ovat mm. Rhizopus, Rhizomucor, Mucor, Absidia, Cunninghamella, Saksenaea, Mortierella.. Rinofaciaalisia, gastrointestinalisia ja iho-infektioita aiheuttava, diabeetikot ovat riskivyöykkeessä, samoin immuunipuolustukseltaan vajaat.  (Mucormycosis, zygomycosis https://www.cdc.gov/fungal/diseases/mucormycosis/index.html)

Näitten riskit ovat samat kuin Aspergillus-homeen. Harvoin ne tekevät ASPERGILLOOSIN tapaista invasiivia tulehdusta.

HYALOHYPHOMYKOOSI, epätavalliset hyaliiniset sienipatogeenit aiheuttavat tätä. Lajeja oat mm Penicillium, Paecilomyces, Acremonium, Beauveria, Scopulariopsis, Fusarium, Scedosporium.

FUSARIUM esiintyy neutropenisilla (jyväisiä valkosoluja liian vähän) , iholeesioista löydettävissä. Inhalaatiosta voi invasoitua.

PAECILOMYCES lajeja ovat P. varioti ja P. lilacinus. Epätavallinen syy disseminoituneeseen infektioon kuten endokardiittiin , endoftalmittiin. Voidaan viljellä verestä ja lasiaisesta.

SCEDOSPORIUM, PSEUDALLESCHERIA , infektoi korvia, silmiä, keuhkoa, keskushermostoa ja sisäelimiä. Voi seurata kontaminoidun veden aspiraatiosta.

PHAEOHYPHOMYCOSIS
Pigmentoitunut sieni, tekee rihmastoa eläimiin tai ihmisiin sekä kalkkeutumia, mykoottista mycetoomaa. Voi alkaa traumasta; tinea nigra ihossa, phaemykoottiset kystat subkutaanisesti. Invasiivisena aivoissa tavataan Cladophialophora bantiana ja Exophiala dermatidis.
Etiologisia agensseja ovat Alternaria lajit, Cladosporiumlajit, Cladophialophora Bantiana, Curvularia lajit, Bipolaris lajit, Exophiala jeanselmei, Exophiala dermatidis lajit.

  • SACCAROMYCHES CERVISIAE
Tavalliset panimohiivalajit voivat tehda CANDIDOOSIN tapaisen infektion

  • MALASSEZIA on harvinainen invasiivisena, esiintyy joskus lapsilla. Iholla se voi eiintyä pityriasis ( tinea) versicolor-muodossa
Malassezia furfur , M. pachydermatitis voi esiintyä neutropeniassa ja vastasyntyneillä

Dimorfiset mykoosit

ulkomailta itiönä tuodut siellä primäärit endeemiset mykoosit. Kotimaassa kehittyy itiöstä sienimuoto esim. keuhkossa. Dimorfismi on apatogeenin homeen muuttumista patogeeniksi sieneksi.
Näissä voi primääri infektoituminen normaali immuniteetin omaavalla olla tapahtunut vuosia aiemmin jossain muussa maassa ja puhjennut sitten kotimaassa esim reaktivaation tapahtuessa immuunivasteen alennuttua. Tartunta kulkeutuu kehoon homeitiönä ja sitten keuhkossa muodostuu patogeeni hiivasieni.

Invasiivisuuden riskitekijöitä

Tärkeitä riskitekijöitä invasiiviselle sieni-infektiolle on hiivojen ja homeitten kolonisaatio. Tunnettujen riskitekijöiden suhteellinen merkitys vaihtelee eri sienilajien ja eri potilasryhmien kesken. Riskitekijöinä mainitaan neutropenia, immuunivaje kuten HIV-taudissa, glukokortikoidien käyttö, krooninen elinsiirteen hyljintäreaktio, sytostaattihoito, CMV-tauti, laaja vatsa-alueen ja rintaonteloalueen kirurgia, sentraalinen laskimokatetri, totaali suonensisäinen ravitsemus, leveäkirjoinen antibioottihoito, keskoisuus ( alle 1000 g), puutteellinen NADPH-oksidaasi, laaja palovamma, munuaisen toiminnanvajaus, ketoasidoosi, deferoxamiiniterapia, malnutritio, ympäristössä tehtävä rakennustyö.

Sienilääkkeistä ja resistenssin mekanismista

FASS2005 J02 Antimykotika för systemiskt bruk. Systeemisesti käytetyt sienilääkkeet.

Sienilääkkeitä on neljä luokkaa (2005 aikaan):

polyeenit, atsolit, echinokandiinit, nukleosidianalogit


(I ja II) Ne jotka vaikuttavat sienen solukalvoon:

(I) POLYEENIT

konjugoidut heptaeenit (kuten amfoterisiini B ja nystatiini). Laajaspektrinen, fungisidinen.
Nämä ovat interaktiossa ergosterolisyntaasiin jolloin muodostuu häiritseviä vesikanavia
( porus), membraanin permeabiliteetti protoneille ja monovalenteille kationeille kasvaa ja aiheuttaa solukuolemaa. Polyeenit lisäävät myös oxidatiivista vauriota ja täten fungisidisyyttään.
RESISTENSSIN MEKANISMISTA
Resistenssiä voi syntyä, kun ergosterolisynteesi käy mutaation läpi ja johtaa siihen, että sterolit kalvolipideissä sitovat vähemmän polyeenejä. Tai sieni tulee vähemmän herkäksi oxidatiiviselle vauriolle esim. lisäämällä katalaasikykyänsä.
VALMISTEET
Amfoterisiini B
( Fungizone)_Bristol- Myers Squibb
( AmBisome)_Swedish Orphan
(Abelcet)_Meda

(II) TRIAZOLIT

Atsolit ovat fungistaattisia
Nämä ovat interaktiossa P450 sytokromiin, estävät 14-alfa-demetyloitumista lanosterolissa, ja tämä johtaa sienen ergosterolin puutteeen ja näin kertyy poikkeuksellista toksista sterolia solumembraaniin, fluiditeetti muuttuu. Ergosteroli on sienen tärkein rakennesteroli, joten nettovaikutus on,. että sienen kasvu ja replikaatio estyvät. Azolit voivat myös omata sekundäärivaikutusta kuten estämällä hiivasolun morfogeneettisen muutoksen myceliummuotoon, rihmastoksi, tai vaikuttamalla sienen huonompaa kiinnittymistä tai vaikuttaa suoraa toxisilla vaikutuksilla kalvojen fosfolipideihin.
RESISTENSSIN MEKANISMIT
Patogeeneillä candidalajeilla ja kryptokokilla on monta resistenssimekanismia atsoleita kohtaan. Ne voivat säätää resistenssigeenien CDR1 ja CDR2 transkriptiotekijät ylös. Multiresistenssin kuljetusmolekyylien määrää lisätään, joten lääkettä viedään pois solusta tehokkaammin ( efflux). ERG11 transkriptio voi säätyä ylös. Seuraa lisääntynyt
( amplifioitunut) P450 14-alfa-demetylaasin pitoisuus fenotyyppinä. Pistemutaatio ERG11 merkitsee, että flukonatsoli sitoutuu huonommin ja kohde-entsyymi on muuntunut.
Mutatoitunut ERG3-geeni vastaa mutaatiota delta-5,6-desaturaasissa, jolloin muodostuu defektiä desaturaasia . Muuntuneita steroleita akkumuloituu. Tällaisiin seikkoihin perustuu esim. itrakonatsolin resistenssi A. fumigatus- ja A.nidulans-homeitten aiheuttamissa taudeissa. .
VALMISTEET
Flukonatsoli (Diflucan)_Pfizer; ( Fluconazol ja tuottajan tunnus nimi:_Alpharma;_Hexal; _Nycomed; _Sandoz; _IVAX Scandinavia; _Scand Pharm)
Itrakonatsoli ( Sporanox)_Janssen-Cilag
Vorikonatsoli on uusi preparaatti. Laaja antimykoottispektri! Fungisidinen. (Vfend) _Pfizer
Posakonatsoli (Noxafil) ( Ei FASS2005 luettelossa, ei rekisteröity Euroopassa)

(III) Ne jotka vaikuttavat sienen soluseinämään:
Aivan uusi ryhmä 2005!

(III) ECHINOCANDIINIT

Echinokandiini on fungistaatti, toisiin sieniin fungisidikin. Vain iv-käyttöön.
Echinokandiinit ovat heksapeptidien rasvahappojohdannaisia, amfofiilisiä lipopetidejä. Peptidiydin on syklinen ja siinä on kiinni rasvahappoketjuja.
Nämä estävät beeta-(1,3)- D-glukaanin muodostumista, jolloin sieneen tulee soluseinämän glukaanin puutetta ja täten osmoottista instabiliteettiä, lyysi tapahtuu ja sienisolu kuolee
Resistenssi näille echokandiineille on vähäistä.
RESISTENSSIN MEKANISMI
Eräät candidat ( C. dubliniensis, C. kefyr, C. glabrata) voivat olla resistenttejä kehitettyään mutaation FKS1-geeniin, joka koodaa glukaani beeta-(1.3)-syntaasiproteiinia, mikä taas on echinokandiinien kohdemolekyyli.
VALMISTE
Caspofungiini
(Cancidas ) _MCD

(IV) Ne jotka vaikuttavat sienen RNA-synteesiin

(IV) NUKLEOSIDIANALOGI,

käyttö vain kombinaatioissa muihin sienilääkkeisiin, kapeaspektrinen fungisidi.
Tämä tekee solun sisällä sytosiinipermeaasilla soluun tultuaan ja deaminoiduttuaan muotoon 5-fluorourasiili, konversion 5-fluorouridiinimonofosfaatiksi ja sitten 5-fluorouridiinitrifosfaatiksi estäen proteiinisynteesin ollen interferenssissä RNA-funktioon tai muuttuen 5-fluorodeoxyuridiini-monofosfaatiksi, joka taas estää DNA-synteesiä ja solun jakautumista.
RESISTENSSIN MEKANISMINA voi olla dimorfismi FCY1-geenissä , mistä seuraa alentunut permeaasiteho ja alentunut molekyylin soluunotto. Lisäksi vaikuttavaan molekyylimuotoon konversiota tekevät enstyymit cytosiinideaminaasi ja urasiilifosforiboositransferaasi (pyrimidiinin biosynteesistä) voivat olla puutteellisia.
VALMISTE
5-Flucytosiin, fluorin sisältävä pyridiini
( 5-FC) (Ancotil) _MediLink

Lääkevirasto antaa sarjan artikkeleissa taulukkoina em lääkkeitten annostussuositukset invasiivisissa sieni-infektioissa aikuisille ja lapsille.

On myös taulukoituna eri antimykotika-lääkkeitten todennäköinen in vitro-herkkyys.

Lääkevalinnasta esimerkkejä


Eräitä mykooseja ja mainintaa hoitosuunnasta


(Candidemia ja ADC
Lokaali candidainvaasio
Invasiivisen sienitulehduksen profylaksia hematologisella tai malignia sairautta potevalla tai transplantaation jälkeen ( profylaksia, empiirinen hoito, pre-emptiivinen hoito, hoito)
Invasiivi candidoosi- nämä käsitellään erikseen tarkasti Informatiolehdessä. )

INVASIIVISET CANDIDAT ja CANDIDEMIAT
Th: hoidetaan herkkyysmääritysten mukaisesti. Useimpiin candidalajeihin tehoaa amfoterisiini B. Mutta C. lucitania ja C. quilliermondii voivat olla resistenttejä. Flukonatsoli voi olla vaihtoehto. Caspofungiini tehoaa invasiivisen candidoosiin

INVASIIVI ASPERGILLOOSI
Th: Nykyään suositellaan vorikonatsolia ensilääkkeeksi. Muita hoitoja on liposomaalinen amfoterisiini B korkein annoksin ja caspofungiini.

Muitten homesienitulehdusten hoito onkin edellistä vaikeampaa. Amfoterisiini-B kuitenkin korkein annoksin tehoaa muihin paitsi Scedosporium-lajeihin. Voriconatsolia voi koettaa Fusarium ja Scedosporium-lajeihin. Posaconatsoli, jota ei Euroopassa ole, soveltuu Zygomycetes- homeita vastaan.

PCP
Pneumocystis jiroveci-pneumonia
Th: Alkuhoito on trimetopriimisulfa. Klindamysiini-primakiini omaa myös kliinistä aktiivisuutta. Muitakin hoitokaavoja on, jos sulfa ei sovi. Prednisolonia vakavassa infektiossa, jos hengitysfunktio on vaikuttunut.

KRYPTOKOKKI-infektionhoito , lähinnä AIDS-potilailla
Th: Kombinoitu amfoterisiini B ja 5-flucytosiini induktiohoitona , jatkossa flukonatsoli. Haittana 5- FC luuydintoksisuua.

Kombinaatiohoitoa muissa kuin kryptokokeissa ei suositella.



Ei-lääkkeellinen invasiivin mykoosin hoito

( keuhkoaspergilloosin kirurginen hoito; sinusaspergilloosin kirurginen hoito; zygomykoosikirurgia; granulosyyttitransfuusiot G-CSF-stimuloidulta donorilta)



Endeemejä primääripatogeeneja dimorfisen mykoosin syynä

HISTOPLASMOOSI
Aiheuttajia ovat Histoplasma capsulatum, H. Duboisii; tartunta Kaakkois-USA:sta, Keski-Amerikasta, E-ja I-Aasiasta. Lepakot välittävät tätä tautia.
Th: Hoidossa käytetään itrakonatsolia, flukonatsolia ja vorikonatsolia. Aiemmin myös amfoterisiinia valittiin.
Länsi-Afrikan tautina esiintyessään aiheuttaa granulomatoottisia muutoksia ihossa ja keuhkoissa. Sama hoito.

COCCIDIOIDOMYKOOSI
Aiheuttajana Coccidioides immitis; Arizonasta, läntiseltä pallonpuoliskolta vain tartunnat. Arizonassa noin 3000 tapauta vuosittain. Tarttuu autiomaan myrskyjen tomua inhaloitaessa artrokonidioista. Lyhyt hiivasienivaihe antaa sitten runsaasti endospooreja sisältäviä sferuloita.
Th: Itrakonatsoli, flukonatroli tai vorikonatsoli tehoavat. Amfoterisiini myös vaikeassa vaiheessa käytössä.

BLASTOMYKOOSI
Aiheuttajana Blastomyces dermatidis. Joutuu homeitiöinä keuhkoon.
Th: Itrakonatsoli, vorikonatsoli ja amfoterisiini B tehoavat.

PENICILLIOOSI
Aiheuttajana Penicillium marneffii. P-Taimaasta, Intiasta, E-Kiinasta; hengitetyistä homeitiöistä immuunivasteen ollessa huono, lähinnä HIV-tautisilla. Tauti leviää imukudosrakenteisiin, maksaan, pernaan, imusolmukkeisiin.
Th: Vorikonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli ja mahdollisesti amfoterisiini B tehoavat.

Lisäksi endeemisiä mykooseja ja primääripatogeeneja ovat

PARACOCCIDIOIDOMYKOOSI.
Aiheuttaja Paracoccus brasiliensis; homeitiöitä keuhkoon, aiheuttaa granuloomaa keuhkoon.
Th: Itrakonatsoli mieluiten , sitten amfoterisiini .

SPOROTRIKOOSI
Aiheuttaja: Sporotricuim schenkii, homeitiöitä pääsee ihon alle piikeistä ja tikuista. Granuloomaa, imusuonentulehduksia, voi levitä eri paikkoihin kehossa ja disseminoituakin.
Th: Itrakonatsoli ja terbinafiini ovat tehokkaita.

Tarkempia tietoja
Lähteestä
Information från Läkemedelsverket (Årgång 16; No 6; .2005).Ss.4-74
FASS2005

Muistiin 2005-11-15 15:43



31.3. 2017  Lisäys: UUSI CANDIDA auris tyyppi, multiresistentti kaikkia kolmea päälääkeryhmää kohtaan.

2017



Inga kommentarer:

Skicka en kommentar